محاضرات في علم الأدوية النفسية

        محاضرات في علم الأدوية النفسية  

                              المحاضرة  ألأولى

1.تاريخ علم الأدوية النفسية :                                                               يعد علم الأدوية النفسية علما حديثا ﺇذا ما قرن بعلم الأدوية العام، و يعد علما محددا المعالم و ذو أسس موضوعية يرجع تاريخه ﺇلى بداية الخمسينيات من القرن العشرين .                                                                               و بدأ علم الأدوية النفسية فعلا مع الطبيب الأسترالي كاد (Cad) الذي أشار عام 1949 ﺇلى أثر أملاح الليثيوم (Lithium salts) في علاج حالات التهيج التي تصيب مرضى الذهان .                                                                 و في عام 1952 تمكن علماء الكيمياء السويسريون من استخراج مادة الريزربين (Reserpine) من نبات الراولفيا (Rawolfia) وكان لها تأثير واضح في علاج الفصام . و في نفس العام استطاع كل من شاربنتيه و لابوريه (Charpentier & Laborie) في فرنسا تصنيع مادة الكلوربرومازين (Chlorpromazine) المشتقة من الفينوتيزين (Phenothiazine) المستخدمة في علاج الاضطرابات الذهانية؛ و قد استطاع العلماء باستخدامهم للكلوربرومازين أن يوقفوا علاج الذهان بالجراحة النفسية التي كانت سائدة في تسعينيات القرن التاسع عاشر. و في عام 1957 ظهرت مضادات اﻹكتئاب و بعدها في عام 1960 عقاقير البانزوديازيبينات (Benzodiazepines) و هي مضادات القلق التقليدية .

                            المحاضرة الثانية

2. علم حركة الدواء ( Pharmacocinétique) و علم تأثير الدواء (Pharmacodynanique) :

1.2. علم حركة الدواء (Pharmacocinétique): 

1.1.2.عملية توزيع الدواء على أعضاء الجسم ( بعد امتصاصه على مستوى الأمعاء مثلا) :

يعتمد توزيع الدواء على أعضاء وأنسجة الجسم، بعد امتصاصه و قبل تأيضه، على عدة عوامل منها دراجة الترابط مع بروتين بلازما الدم ، دراجة ذوبانه في الدهون ، الفارق في الكامن الهيدروجيني ( pH ) بين تجاويف سوائل الجسم ، حجم التوزيع الظاهري ( حركة الدواء بين تجاويف سوائل الجسم)، حجم جزيئة الدواء ، و مستوى التغذية الدموية لأعضاء   و أنسجة الجسم .

و بعد امتصاصه ( على مستوى الأمعاء مثلا ) يصل الدواء الى الدورة الدموية ليتعرض جزء منه الى الترابط مع بروتين بلازما الدم، خاصة الألبومين، حيث تعتمد دراجة هذا الترابط على نوعية الدواء. و يخضع تربط الدواء مع ألبومين الدم الى عمليتي التداخل الدوائي و التعادل الدينامي حسب المعادلة : دواء + ألبومين ↔ مركب ( دواء – ألبومين ) + دواء حر. فالجزء الحر من الدواء هو الذي يتعرض الى التوزيع، ثم التأيض و الافراغ. أما الجزء المرتبط مع بلازما الدم يبقى مخزنا ليقوم بٳفراز الدواء ببطء كلما حدث توزيع أو تأيض أو افراغ الدواء الحر. و يتم توزيع الجزء الحر من الدواء ٳلى التجاويف التي تحتوي على سوائل الجسم، حيث يعتمد انتقال الدواء عبر هذه التجاويف و توزيعه على العوامل المذكورة سالفا ( من فارق في ال pH بين التجاويف الى دراجة ذوبانه في الدهون...الخ.).

و بخصوص توزيع الأدوية على مراكز الدماغ، يجب على كل دواء أن يجتاز الحاجزالدموي المخي (BBB) الذي يمنع مرور الدواء من الدورة الدموية ٳلى المخ ؛ و تدخل الأدوية ٳلا بواسطة الانتشار الدهني و ليس بواسطة الانتشار المائي لأنه لا يوجد لبطانة الأوعية الدموية الشعرية بالمخ أي قنوات مملوءة بالماء .أما توزيع الدواء ٳلى العظام هو من أجل تخزينه ثم افرازه ببطء عند الحاجة .كما يمكن للدواء أن يتوزع ٳلى الجنين في رحم الأم عبر المشيمة، حيث يعتمد، هنا أيضا، تركيز الدواء الذي يصل ٳلى الجنين على دراجة ذوبانه في الدهون .

2.1.2.عملية تأيض الدواء بالجسم :

   تتم عملية تأيض الدواء بالجسم أساسا على مستوى الكبد بواسطة أنزيمات كبدية، حيث يتحول الدواء الى متأيض ( metabolite ) أكثر تأينا و ذوبانا في الماء . و لعملية التأيض هذه مرحلتين : مرحلة الطور الأول للتأيض و مرحلة الطور الثاني للتأيض.

1 . مرحلة تأيض الطور الأول :

أساس تأيض الطور الأول هو تحويل الدواء الى مركب ذي مجموعة متفاعلة باستطاعتها الترابط، في الطور الثاني، مع جلوكورونيد ( glucuronide ) مثلا، و ذلك لإنتاج مركب أكثر تأينا و من ثم أكثر ذوبانا في الماء . و يتم تأيض الطور الأول للأدوية بواسطة الأكسدة

أو الاختزال على مستوى الكبد، أو الحلمهة على مستوى أنسجة الجسم الأخرى .

. الأكسدة ( oxydation ) :  1.1  

تتم الأكسدة في البلازما الداخلية الكابدية بواسطة أنزيمات كبيدية صغيرة كأنزيم سيتوكروم ب 450 ( cytochrome p450) الذي يوجد كذلك في عدة أشكال و أنواع كل منها مسئول عن أكسدة مجموعة مختلفة من الأدوية. و تشمل الأكسدة المراحل التالية : 1) نزع مجموعة الكيل

(deakylation) من ذرة الأكسجين أو ذرة النيتروجين بالمركب ، 2) الهدرلة (اضافة OH ) ( hydroxylation) و هي اضافة مجموعة هيدروكسيل ( OH) الى السلسلة الآليفاتية

أو الأروماتية للمركب، 3) نزع محموعة الأمين (deamination)  من المركب .

2.1. الحلمهة ( hydrolisis) :

لا نحدث الحلمهة ( تحلل في الماء) بواسطة الأنزيمات الكبيدية بل تحدث نواسطة أنزيمات أخرى في أنسجة الجسم و سوائله المختلفة. و تحدث الحلمهة للمركبات التي تحتوي على مركبات استيرية أو رابطة أميدية

3.1. الاختزال ( reduction ):

يتم تأيض بعض الأدوية، خلال الطور الأول للتأيض، بواسطة الاختزال و ذلك على مستوى الكبد أيضا بواسطة الأنزيمات الكبيدية .

2. مرحلة تأيض الطور الثاني :

تهدف المرحلة الثانية في تأيض الدواء الى ربطه مع مجموعة خاصة ( مع جلوكورونيد مثلا)

لجعله أكثر تأينا وذوبانا في الماء و ذلك للتخلص منه في البول . و يحدث ترابط متأيض الدواء

مع أحد المركبات التالية : الجلوكورونيد ، حامض الأسيتيك ، الجليسين و السلفات .

                        المحاضرتين الثالثة و الرابعة (02 و04)

2.2. علم التأثير الدوائي (Pharmacodynamique):                         

    لقد أثبتت الدراسات الحديثة في مجال علم التأثير الدوائي أن معظم الأدوية و ليس جميعها تأتي بمفعولها الدوائي بعد أن ترتبط بجزيئة بروتينية أو مكونة من مكونات الخلية الحية . و أهم هذه الجزيئات البروتينية أو المكونات الخلوية على مستوى الخلية الحية التي يرتبط بها الدواء ليكون له مفعول هي : الأنزيمات (enzymes)،            و البروتينات الناقلة carrier proteins)، و قنوات الأيونات (ion channels)، و المستقبلات (receptors) .     

                                                                           Récepteurs transmembranaires :

Il existe deux grands types de récepteurs membranaires : les récepteurs ionotropes qui sont des protéines canal et les récepteurs métabotropes qui sont couplés à des protéines G.

Ces récepteurs sont aussi connus sous le nom de récepteurs à 7 domaines transmembranaires

• Récepteurs muscariniques à l'acétylcholine (Acétylcholine et Muscarine)
• Récepteurs à l'adénosine (Adénosine)
• Récepteurs adrénergiques (Adrénaline et autres médicaments ou hormones structurellement proches)
• Récepteurs au GABA, de type B (Acide gamma-aminobutyrique ou GABA)
• Récepteurs de l'angiotensine (Angiotensine)
• Récepteurs de la bradykinine (Bradykinine)
• Récepteurs cannabinoïdes (Cannabinoïdes)
• Récepteurs à la cholécystokinine (Cholécystokinine)
• Récepteurs dopaminergiques (Dopamine)
• Récepteurs au glucagon (Glucagon)
• Récepteurs métabotropes au glutamate (Glutamate)
• Récepteurs des gonadotropines (FSH,TSH,LH)
• Récepteurs histaminiques (Histamine)
• Récepteurs olfactifs (Stimuli olfactifs)
• Récepteurs opioïdes (Opioïdes)
• Rhodopsine (molécule sensible aux photons et qui constitue donc un photorécepteur)
• Récepteurs aux sécrétines (Sécrétines)
• Récepteurs sérotoninergiques, sauf le récepteur de type 3 (Sérotonine aussi appelée 5-Hydroxytryptamine ou 5-HT)
• Récepteurs à la somatostatine (Somatostatine)
• Récepteurs calciques (Calcium)
• Récepteurs aux chémokines (Chémokines)
• et bien d'autres...

Ces récepteurs détectent leur(s) ligand(s) et propagent le signal grâce à l'activité tyrosine-kinase de leur domaine intracellulaire. Cette famille de récepteurs comprend :

• Récepteur à l'EGF (facteur de croissance épidermique)
• Récepteurs à l'érythropoïétine (Érythropoïétine)
• Récepteurs à l'insuline (Insuline)
• Récepteurs EPH
• Récepteurs à l'IGF-1 (IGF-1)
• divers récepteurs pour des facteurs de croissance et des cytokines
• ...

• GC-C : récepteur à la guanyline

• Récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine (Acétylcholine et Nicotine)
• Récepteurs à la glycine GlyR (Glycine et Strychnine)
• Récepteurs au GABA, de types A et C (GABA)
• Récepteurs au glutamate : Récepteur AMPA et Récepteur NMDA (Glutamate)
• Récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT₃ (Sérotonine)
• Récepteurs purinergiques de type P2X (Adénosine triphosphate (ATP))

La liste complète des récepteurs des membranes plasmiques humaines est disponible sur le site du Human Plasma Membrane Réceptome (http://receptome.stanford.edu).

Récepteurs intracellulaires :

• Les récepteurs nucléaires
• récepteur des hormones stéroïdes :
• récepteur des œstrogènes
• récepteur de la progestérone
• récepteur des androgènes
• récepteur des glucocorticoïdes
• récepteur des minéralocorticoïdes
• récepteur de la vitamine D
• récepteur des hormones thyroïdes
• récepteur de l'acide rétinoïque et récepteurs associés
• Peroxisome proliferator-activated receptor

• récepteur sigma-1
• récepteur de l'inositol-triphosphate

1.2.2. الأنزيمات (Enzymes):                                                       

    الدواء أسبيرين (Aspirine) مثلا يأتي بمفعوله المضاد للاتهاب بواسطة ارتباطه مع الأنزيم سيكلوأوكسيجيناز (Cyclooxygenase) و تثبيطه لنشاط هذا الأنزيم المسئول عن خلق وسائط الالتهاب .                            2.2.2. البروتينات الناقلة (Carrier proteins):                                                 يوجد في غشاء الخلية بروتينات ناقلة مسئولة عن نقل بعض الجزيئات المعينة ﺇلى داخل أو خارج الخلية كما يحدث مع مضخة النشاط المسئولة عن ضخ أيونات الصوديوم لخارج الخلية . و هذه المضخة يقوم بتثبيطها بعض الأدوية مثل الديجيتاليس (Digitalis) ، كما يقوم الدواء هيميكولينيوم (Hemicholinium) بتثبيط نقل الكولين داخل النهايات العصبية الكولينية الفعل و بالتالي تثبيط خلق الآستيلكولين .        3.2.2. القنوات الأيونية :                                                                        القنوات الأيونية هي التي تسمح للأيونات بالمرور عبر غشاء الخلية من داخل الخلية ﺇلى خارجها أو من خارج الخلية ﺇلى داخلها . و لهذا ﻓﺇن هذه القنوات الأيونية هي المسئولة عن استثارة أو تثبيط نشاط الخلية. و يوجد لكل أيون قناة معينة : فللصوديوم قنوات تسمى قنوات الصوديوم و التي لا تسمح ﺇلى بمرور أيونات الصوديوم، وكذلك قنوات البوتاسيوم، و كذلك بقية الأيونات و بعض الأيونات المرتبطة بمستقبل معين، حيث أن فتح هذه القنوات يعتمد على استثارة هذه المستقبلات بواسطة دواء معين يسمى بالمادة الشادة (Agonist) ينتج عنه فتح القنوات و تدفق أيون معين من خلالها . كما أن هناك أدوية تؤثر بطريقة مباشرة على قنوات الأيونات و تقوم بتثبيطها مثل الأدوية المغلقة لقنوات الكالسيوم ، كما تقوم المخدرات الموضيعية بمنع فتح قنوات الصوديوم .                                                                      

4.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات المترابطة مع القناة الأيونية :       للمستقبلات المترابطة مع قنوات الأيونات أسرع نقل للنشاط العصبي داخل الجسم، و الناقل العصبي هو الوسيط الذي يقوم بعد الاتحاد مع مستقبلات موجودة في الغشاء ما بعد التشابكي بزيادة نفاذية الغشاء ﺇلى أيونات معينة أي يفتح قنوات الأيونات ليسبب استثارة أو تثبيط الغشاء بعد التشابكي الذي يمكن أن يكون عصبيا أو عضليا مثلا. و مثل ذلك الآستيلكولين الاستثاري عند المشتبك العصبي- العضلي حيث يقوم الآستيلكولين باستثارة المستقبلات النيكوتينية على مستوى العضلة المخططة من خلال فتح قنوات الصوديوم،حيث يتدفق الصوديوم ﺇلى الخلية العضلية مسببا ﺇزالة استقطابها و من ثم استثارتها. أما الناقل "جابا" أو "غابا" (GABA) فيقوم باستثارة مستقبلات خاصة به من خلال فتح قنوات الكلوريد حيث بتدفق أيون الكلوريد ﺇلى داخل الخلية يحدث فرط استقطاب هذه الخلية و من ثم كبحها . و لا يأخذ هذا النوع من التأثير أكثر من أجزاء من الثانية، كما أنه لا يدوم أكثر من أجزاء من الثانية .

                 المحاضرتين الخامسة و السادسة (04 و05)

5.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات المترابطة مع البروتين" ج":

   تسمى العناصر التي تسبب التغييرات داخل خلايا الجسم لينتج عنها التأثير الدوائي بالوسائط

الثانية ( أو الرسل الثانية ). و يتم تخليق هذه الوسائط الثانية بواسطة تنشيط انزيمات معينة لغشاء الخلية من طرف البروتين " ج " ، حيث تقوم هذه الوسائط الثانية ( أو الرسل الثانية )

بالوظائف التالية : 1) تكوين أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي ( cAMP ) ، 2) تكوين مشتقات فوسفات الاينوزيتول ، 3) تكوين أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي ( cGMP )

و هناك أنواع مختلفة للبروتين " ج "، البعض منها تقوم بتنشيط الرسول الثاني و تسمى

بالبروتينات "ج" التخذيرية أو التنشيطية ، و البعض منها تقوم بتثبيط تكوين الرسول الثاني

و تسمى  بالبروتينات "ج" التثبيطية.

أما التأثير الدوائي ، و هو يرتبط أساسا بالبروتين "ج" التنشيطي و بالرسول الثاني ، فيحدث

عندما يتم تنشيط البروتين "ج" بعد استثارة المستقبل الخاص المترابط معه من قبل الشادة

( أي الدواء الذي له ألفا الى هذا المستقبل الخاص)، حيث تقوم الشادة بالاتحاد مع المستقبل الذي يصبح له ألفة عالية للبروتين "ج" مما يساعد على انفصال وحدة " الفا" (α) عن البروتين "ج" (المتشكل من ثلاثة وحدات " الفا " و " بيتا" و " غاما" ) و نقلها للطاقة

في شكل ثلاثي فوسفات الجوانوزين ( GTP) ( لأن المركب الناشط هو الفا – ثلاثي فوسفات

الجوانوزين ) . و يتم، بعد اتحاد الشادة مع المستقبل  و تحرير وحدة "الفا"، التبادل بين ثلاثي فوسفات الجوانوزين ( GTP ) و ثنائي فوسفات الجوانوزين ( GDP )، بحيث يدخل GTP  مكان  GDP  و بعد  ذلك يتم انفصال وحدة الفا بما تحتويه من ثلاثي فوسفات الجوانوزين

الذي يعد الهيئة النشطة أو العنصر النشط للبروتين "ج" حيث ينتشر هذا العنصر عبر الغشاء

الى مكان التأثير ليلتحم معه . و التحام مركب الألفا مع مكان التأثير ينتج عنه اما تنشيط انزيم

معين مسئول عن خلف الرسول الثاني أو التأثير على نشاط قناوات أيونية معينة، و هذا يسبب

تأثريرا دوائيا يعتمد في نوعيته على مستقبلات موجودة في الغشاء ما بعد التشابك ، بزيادة

نفاذية الغشاء الى أيونات معينة أي يفتح فنوات الأيونات ليسبب استثارة أو تثبيط الغشاء بعد

التشابكي.

6.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات المترابطة مع كيناز التيروزين :

     يختلف التأثير الدوائي بواسطة المستقبلات المترابطة مع كيناز التيروزين عن التأثير الدوائي بواسطة كل من المستقبلات المترابطة مع قنوات الأيونات    و المستقبلات المترابطة مع بروتين "ج" كونه أكثر تعقيد قي بعض الأوجه     و يأتي بعدة استجابات خلوية ( و ليس استجابة خلوية واحدة كفتح قناة أيونية مثلا أو اتحاد مركب GTP-α مع بروتين أو أنزيم داخل الخلية )، حيث يعتمد هذا التأثير الدوائي المتعدد الاستجابات الخلوية على فسفرة التيروزين بالمستقبل (P-Tyr) و اتحاد المركب P-Tyr/بروتين على جدران المستقبل مما يتيح أمكانية العديد من الاستجابات البروتينية المتنوعة و هو ما يحدث مع التأثير الدوائي لبعض الهرمونات كالأنسولين و الهرمونات المنظمة للنمو . 

7.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات الخلوية :

تتميز المستقبلات الخلوية ( أو المستقبلات المنظمة لنسخ الجينات )، عن باقي المستقبلات التشابكية الأخرى، بخصائص تجعلها تساعد على ٳحداث نوع خاص من التأثير الدوائي ، و هو التأثير الدوائي المتعلق بعمل الهرمونات الهامة ( كالهرمونات الجنسية و هرمونات الغدة الدرقية مثلا) أكثر منه بعمل النواقل العصبية. و لأن هذا النوع من التأثيرات الدوائية يتطلب تواجد المركب ( مستقبل + جزيء الدواء) داخل نواة الخلية ( سواء مند البداية أو بعد نقله من السيتوبلازم ٳلى النواة) ﻹحداث النسخ الجيني و التخليق البروتيني الضروريين لمفعول الدواء، تتميز المستقبلات الخلوية بالخصائص التالية للتأثير الدوائي :                                                                                                         - أن البروتين المخلق هو المسئول النهائي عن التأثير الدوائي .

  -  أن نوعية الجينات المنسوخة هي التي تحدد التأثيرات المختلفة .

  -  أنه بالرغم من أن نسخ الجينات يحدث في دقائق إلا أن التأثير الدوائي لا يظهر ٳلا بعد ساعات.

  -  أن التأثير الدوائي يبقى ما دام البروتين المخلق موجودا .

  -  أنه من المتوقع أن يبقى التأثير الدوائي لفترة حتى بعد اختفاء الدواء من الجسم شريطة أن يبقى البروتين المخلق مجود .

  -  أنه لا توجد علاقة بين تركيز الدواء في الجسم و التأثير الدوائي .

                                 المحاضرة السابعة (07)

  أهم أثار عمل مضادات الذهان على كل من الجهاز العصبي المركزي و الجهاز العصبي      الذاتي :    

                                    المحاضرة الثامنة (08)

  ملخص لتصنيف الأدوية النفسية حسب ديلاي و دينيكر (1957) :

En 1957, Jean Delay (un psychiatre français) a élaboré avec son assistant Pierre Deniker une classification des drogues qui sera validée par le congrès mondial de psychiatrie en 1961. Cette classification distingue les substances psychotropes en fonction de leur activité sur le système nerveux central (SNC) :

• Les psycholeptiques ou sédatifs psychiques, ralentissant l'activité du système nerveux, comprennent :
• les neuroleptiques tels que les hypnotiques (barbituriques) ;
• les thymoleptiques tels que les neuroleptiques ;
• les régulateurs de l'humeur tels que les sels de lithium ;
• les psycholeptiques divers tels que les tranquillisants (anxiolytiques), les sédatifs classiques (benzodiazépines) et les antiépileptiques ;
• Les psychoanaleptiques ou excitants psychiques, accélèrant l'activité du système nerveux, comprennent :
• les nooanaleptiques tels que les stimulants de la vigilance (amphétamines) ;
• les thymoanaleptiques antidépresseurs tels que les stimulants de l'humeur (antidépresseurs) ;
• les stimulants divers tels que le khat et la caféine ;
• Les psychodysleptiques ou perturbateurs psychiques, perturbant l'activité du système nerveux, comprennent :
• les hallucinogènes (mescaline, peyotl, kétamine, phencyclidine, LSD) ;
• les stupéfiants (morphine, héroïne, opium) ;
• l'alcool et les conduites addictives (Jeu pathologique ... )

En 1991, Yves Pelicier (un médecin français) et Jean Thuillier (un psychiatre et pharmacologue français) reprennent la classification selon Delay et Deniker pour la moderniser :

• Les dépresseurs du système nerveux central : ils ralentissent le fonctionnement du système nerveux, provoquent souvent une dépendance physique et peuvent avoir, à forte dose, des conséquences graves (dépression respiratoire). Cette classe inclut notamment l'alcool, les hypnotiques (barbituriques), les tranquillisants (benzodiazépines), les neuroleptiques et les analgésiques (opiacés, morphine, héroïne...) ;
• les stimulants : ils stimulent le fonctionnement du système nerveux, provoquent souvent une dépendance et peuvent provoquer, à long terme, la paranoïa ou des dépressions graves. Cette classe inclut notamment les stimulants mineurs (café, tabac), les stimulants majeurs (amphétamines, anorexigènes, cocaïne, ecstasy, GHB), les stimulants de l'humeur et les antidépresseurs ;
• les hallucinogènes ou perturbateurs : ils perturbent le fonctionnement du système nerveux et la perception de la réalité et peuvent, à long terme, modifier durablement la personnalité du consommateur (syndrome post hallucinatoire persistant). Cette classe inclut notamment le chanvre indien, les solvants (éther, colles), les anesthésiques volatils, le LSD, la mescaline, la psilocybine, la kétamine, etc.

En 1991, G. Peters (un professeur des universités suisse) établit une classification des psychotropes :

• Les psychostimulants, qui accélèrent le fonctionnement du système nerveux ;
• les psychédéliques, qui perturbent le fonctionnement du système nerveux ;
• les psychosédatifs, qui ralentissent le fonctionnement du système nerveux ;
• les antidépressifs, qui ralentissent le fonctionnement du système nerveux après une phase d'excitation

                                                  المحاضرة التاسعة (09)

آلية عمل مضادات الذهان : 

النشاط المنخفض للدوبامين على مستوى المسالك القشرية الانسية ، خاصة تلك التي

تسقط على الفصوص الجبهية ، عادة ما يكون السبب لظهور الأعراض السلبية للفصام (مثلا فقدان الطاقة، خمول، نقص الحيوية) ( دافيس و رفقائه، 1991 ؛ غوف و افينس، 1998 ). بالاضافة الى ذلك، هذا النشاط المنخفض على مستوى الفصوص الجبهية يمكن كذلك أن يستخدم لإنهاء كبح النشاط الدوباميني اللمبي المتوسط من خلال حلقة تغذية راجعة قشرية- لمبية. فرط النشاط للدوبامين على مستوى الجهاز اللمبي المتوسط  يرتبط بظهور الأعراض الايجابية للفصام ( مثلا هلاوس، أوهام ...). مضادات الذهان النمطية تعارض نشاط الدوبامين، و يعتقد أن ذلك يجعل لها تأثير مضاد للذهان؛ لكن هذا التأثير تأثير عام و ليس انتقائي يتسبب في العديد من الآثار الجانبية. أما مضادات الذهان اللانمطية فلها خصائص فيزيولوجية أخرى؛ بعض هذه الخصائص يظهر أنها متعلقة يعمل مضاد لعمل المسنقبل السيروتونيني من النمط 2 ( 2 HT5)، الذي يمكنه أن يغير من نشاط الدوبامين بطريقة موضعية ( محلية ) متخصصة. يعتقد أيضا أن التعارض المزدوج بين المستقبلات السيروتونينية من النمط 2 و المستقبلات الدوبامينية نت النمط 2 ( 2D) يمكن أن يفسر، جزئيا على الأقل ، الفعالية العالية و الآثار الجانبية القليلة لمضادات الذهان اللانمطية .

ملخص الية عمل مضادات الذهان اللانمطية و مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات و مضادات الاكتئاب مثبطات اعادة امتصاص السيروتونين (SSRI):

1 . مضادات الذهان اللانمطية لها خصائص فيزيولوجية يظهر أنها متعلقة يعمل مضاد لعمل المسنقبل السيروتونيني من النمط 2 ( 2 HT5)، الذي يمكنه أن يغير من نشاط الدوبامين بطريقة موضعية ( محلية ) متخصصة و يعتقد أيضا أن التعارض المزدوج بين المستقبلات السيروتونينية من النمط 2 و المستقبلات الدوبامينية من النمط 2 ( 2D) يمكن أن يفسرالفعالية العالية و الآثار الجانبية القليلة لهذا النوع من مضادات الذهان مقلبل مضادات الذهان النمطية التي لها عمل مضاد للمستقبلات الدوبامينية 2D فقط .

 2.  مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ( TCAs) تعمل كمثبطات اعادة امتصاص السيروتةنين  و النورآدرينالين  (SNRI)  على مستوى الغشاء قبل التشابكى بالتعرض لعمل "ناقلات"      السيروتونين و النورآدرينالين .

3.  مضادات الاكتئاب مثبطات اعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRI) تعمل بطريقة غير معروفة بدقة لكن يعتقد أن عملها الانتقائي يرجع أساسا الى عملية ارتفاع مستوى الناقل سيروتونين على مستوى المشتبك العصبي من خلال الحد من استعادته ( امتصاصه) الى الخلية العصبية المرسلة .

                             المحاضرة العاشرة (10)

6.التفاعلات الدوائية في الطب النفسي :      

 1.6. تعريف : التفاعلات الدوائية تنقسم الى تفاعلات على مستوى حركة الدواء             و تفاعلات على مستوى تأثير الدواء؛ الأولى تمثل تأثيرات الأدوية كل على الآخر على مستوى تركيزها في بلازما الدم، و الثانية تمثل تأثيرات الأدوية على نشاط المستقبلات كل على الآخر.   

 2.6.التفاعلات على مستوى حركة الدواء :                                                                تتمثل التغاعلات الدوائية على مستوى حركة الدواء في الامتصاص و التوفير الحيوي (Bioavailability) و الأيض و كميات الأيض و اﻹفراغ و اﻹفراغ الكلوي .               1.2.6. اﻹمتصاص ( أمثلة عن تفاعلات على مستوى اﻹمتصاص):                                     أ. مضادات الحموضة تضعف امتصاص الأدوية النفسية .                                         ب. مضادات الفعل الكوليني (Anticholinergics) ربما تضعف امتصاص             الأدوية ألأخرى خلال التأثير على حركة القناة الهضمية .                              2.2.6. التوفير الحيوي (Bioavailability)(أمثلة):                                             أ. الأدوية التي تسير في الدم ترتبط ببروتين بلازما الدم أو لا ترتبط ( أي تبقى حرة)          و هذا الجزء الحر ( في حالة عدم ارتباط الدواء ببروتين بلازما الدم) فقط هو              الذي يمكن أن يعبر الحاجز الدموي المخي (BBB).                                      ب. التوزيع للدماغ يعتمد أساسا على :                                                              1) سريان الدم المناطقي .                                                                        2) الحاجز الدموي المخي ( ﺇذابة الدواء في الدهون و تسهيل عبوره ) .                   3) ألفة الدواء مع المستقبلات الخاصة به .                                                ج. التوفير الحيوي يقيس كمية الدواء التي تصل ﺇلى الدورة الدموية بعد امتصاصها.  3.2.6. الأيض :                                                                                                    تتمثل عمليات الأيض في الأكسدة و الحلمهة و الاختزال و الترابط .                  4.2.6. كمية الأيض و الافراغ :                                                                                هناك أربعة معايير مهمة متعلقة بالأيض و الافراغ وهي :                                          1) الوقت بين تناول الدواء و ظهور قمة تركيزه في بلازما الدم يختلف طبقا لطريقة             التعاطي و معدل الامتصاص.                                                                          2) العمر النصفي هو الزمن المطلوب لكي ينقص تركيز الدواء في الدم بمقدار                    النصف .                                                                                             3) الخلوص (Clearance): هي مقدرة الجسم على التخلص من الدواء ﺇما                 بواسطة الأيض أو الافراغ .                                                                  4) تأثيرات المرور الأول يرجع ﺇلى الأيض المبدئي للدواء الذي يتم تناوله داخل                  الدورة البابية (portal circulation) في الكبد و يقاس بواسطة جزء                    الدواء الموجود في الدورة الدموية و الغير متأيض .                                    5.2.3. اﻹفراغ الكلوي :                                                                                          أ. مدارات البول يمكن أن تضعف ﺇفراغ الليثسوم مثلا و تؤدي ﺇلى التسمم باليثيوم.          ب. قلوية البول تزيد من ﺇفراغ البارينيورات مثلا .                                             ج. حموضة البول تزيد من ﺇفراغ الأمفيتامينات و ال"بي- سي – بي"    (PCP)(Phencyclidine) و كابحات أحادي الأمين أكسيداز ( MAOI ) . 

  3.6. التفاعلات الدوائية على مستوى تأثير الدواء :                                                 1.3.6. التأثير المضاف المرغوب ( أمثلة) :                                                                 1) الجمع العلاجي مثل استخدام مضادات الاكتئاب بعضها مع البعض .                          2) استخدام استراتيجية زيادة المفعول ( تأثير تآزري ) مثل دواء البوسبيرون (Buspirone) مع مضادات الاكتئاب .                                                             2.2.6. التأثير الضار المرغوب (مثال): استخدام دواء لتجنب أثر جانبي لدواء آخر مثل              مثل مضادات الذهان مع مضادات الفعل الكوليني .                                         3.2.6. التأثير المضاف غير المرغوب (أمثلة):                                                             1) التلأثيرات الجانبية لمضادات الاكتئاب المتمثلة في العمل المضاد للفعل الكوليني.         2) استخدام مضادات الذهان مع مضادات الفعل الكوليني قي علاج الاكتئاب الجسيم .  4.2.6. التأثير الضار غير المرغوب (أمثلة):                                                               1) استخدام مضادات الاكتئاب مع الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم مثل الريزربين        2) استخدام املاح الليثيوم مع الفلوفوكسامين (Fluvoxamine) و هو مضاد                ﻹعادة امتصاص السيروتونين (SSRI) .                                                                                                    

                       المحاضرة الحادية عشرة (11)

أهم عشر مبادئ و توصيات عامة لوصف و استخدام الأدوية النفسية :

1.معرفة مشكلة المريض و تحديد التشخيص :                                              و هذا من أجل تحديد العلاج المناسب . و ﺇذا صعب الأمر و استحال وضع تشخيص دقيق أو محدد يوضع المريض تحت الملاحظة دون استخدام أي دواء أو مع استخدام جرعات ببسيطة من الأدوية المضادة للقلق.

2.تحديد أكثر الأعراض ظهورا :                                                               يجب تحديد الأعراض الواضحة أو الأكثر ظهورا التي يعاني منها المريض للبدء في علاجها و تحديد مدى نجاح هذا العلاج الأولي و ذلك قبل وصف العلاج الدقيق، و يمكن في هذه الحالات استخدام الجرعات التجريبية

3.معرفة مدى تداخل الأدوية :                                                                 ينبغي معرفة كل التأثيرات الدوائية  التي تحدث نتيجة تناول المريض لأكثر من دواء في نفس الوقت .  فالأدوية النفسية تتفاعل مع ما يتناوله المريض من أدوية أخرى ( مثل الأدوية المضادة لارتغاع ضغط الدم ) . و هناك أيضا تفاعل الأدوية النفسية فيما بينها حيث يمكن أن تعطي تأثيرات تآزرية ( تأثيرات زيادة المفعول ) أو تحد بعضها من كفاءة البعض الآخر أو تقلل بعض الأدوية من مدة مفعول أدوية أخرى يتناوله المريض في نفس الوقت . 

4.الجرعة التمهيدية ( بداية العلاج بجرعات تمهيدية معقولة ) :

   عند بداية العلاج بدواء معين فيجب أن يبدأ بجرعات معقولة و لمدة مناسبة حتى يتم التعرف على النتائج. ﺇذ أن الجرعات البسيطة و لفترة قصيرة قد لا تأتي بأي تحسن يمكن في ضوئه تقييم فعالية العلاج . 

5.معرفة الأعراض الجانبية :  

   يجب معرفة الأعراض الجانبية من حيث نوعيتها و مدى تأثيرها على الحالة العامة للمريض و كيف ترتبط هذه الأعراض بجرعة الدواء المستخدم . و ذلك من أجل معرفة كيفية التعامل مع هذه الأعراض ﺇذا ظهرت. و أيضا طمأنة المريض ﺇذا حس بها، و استخدام الجرعة المناسبة التي لا تؤدي ﺇلى ظهور هذه الأعراض .

6.ضمان مطاوعة المريض :     

  يجب وضع خطة علاجية بسيطة لا تسبب ضيقا للمريض أو يصعب تنفيذها من جهة الأهل . و مثل هذه الخطة تضمن استمرار المريض في تناول أدويته، و بالتالي تزيد من فرصة التحسن من الأعراض

7.تحديد خطر سوء  استخدام الأدوية النفسية :                                             يجب أن يكون الطبيب النفسي على دراية تامة بمدى قابلية العلاج المستخدم في احداث سوء استخدام الدواء أو الاعتماد عليه . و لهذا فلا يصف ﺇلا جرعات تتناسب و حالة المريض، مع تحديد الكمية المطلوبة و المدة اللازمة، خاصة فيما يتعلق بمضادات القلق، حتى لا يسيء المريض استخدام الدواء، و يتناوله بجرعات أكبر من الموصوفة، أو لمدة أكبر من المطلوب .

8.ضمان انتظام العلاج :       

    يجب على المعالج أن يضمن أن المريض يتناول علاجه بانتظام و بنفس الجرعات الموصوفة، و في الأوقات المحددة، ضمانا للحصول على النتائج الفعالة ، و لا يتوقف عن تناول الدواء من تلقاء نفسه حتى لو شعر بالتحسن .

9.ملاحظة المريض باستمرار :

   يجب متابعة المريض حرصا على عدم ظهور الأعراض الجانبية، أو التدخل المبكر لعلاج هذه الأعراض ﺇذا ظهرت . كما تزداد أهمية هذه التوصية في الحالات التي تعالج بمضادات الاكتئاب مثلا     و التي تزداد فيها فرص ﺇقدام المريض على الانتحار .

10.استشارة زملاء المهنة في حالة عدم التأكد من التشخيص :                        يجب ألا يتردد الطبيب النفسي في استشارة زملائه ﺇذا كان غير متأكد من التشخيص ، أو للمساعدة قي وضع خطة علاجية مناسبة و فعالة .                       

        محاضرات في علم الأدوية النفسية  

                              المحاضرة  ألأولى

1.تاريخ علم الأدوية النفسية :                                                               يعد علم الأدوية النفسية علما حديثا ﺇذا ما قرن بعلم الأدوية العام، و يعد علما محددا المعالم و ذو أسس موضوعية يرجع تاريخه ﺇلى بداية الخمسينيات من القرن العشرين .                                                                               و بدأ علم الأدوية النفسية فعلا مع الطبيب الأسترالي كاد (Cad) الذي أشار عام 1949 ﺇلى أثر أملاح الليثيوم (Lithium salts) في علاج حالات التهيج التي تصيب مرضى الذهان .                                                                 و في عام 1952 تمكن علماء الكيمياء السويسريون من استخراج مادة الريزربين (Reserpine) من نبات الراولفيا (Rawolfia) وكان لها تأثير واضح في علاج الفصام . و في نفس العام استطاع كل من شاربنتيه و لابوريه (Charpentier & Laborie) في فرنسا تصنيع مادة الكلوربرومازين (Chlorpromazine) المشتقة من الفينوتيزين (Phenothiazine) المستخدمة في علاج الاضطرابات الذهانية؛ و قد استطاع العلماء باستخدامهم للكلوربرومازين أن يوقفوا علاج الذهان بالجراحة النفسية التي كانت سائدة في تسعينيات القرن التاسع عاشر. و في عام 1957 ظهرت مضادات اﻹكتئاب و بعدها في عام 1960 عقاقير البانزوديازيبينات (Benzodiazepines) و هي مضادات القلق التقليدية .

                            المحاضرة الثانية

2. علم حركة الدواء ( Pharmacocinétique) و علم تأثير الدواء (Pharmacodynanique) :

1.2. علم حركة الدواء (Pharmacocinétique): 

1.1.2.عملية توزيع الدواء على أعضاء الجسم ( بعد امتصاصه على مستوى الأمعاء مثلا) :

يعتمد توزيع الدواء على أعضاء وأنسجة الجسم، بعد امتصاصه و قبل تأيضه، على عدة عوامل منها دراجة الترابط مع بروتين بلازما الدم ، دراجة ذوبانه في الدهون ، الفارق في الكامن الهيدروجيني ( pH ) بين تجاويف سوائل الجسم ، حجم التوزيع الظاهري ( حركة الدواء بين تجاويف سوائل الجسم)، حجم جزيئة الدواء ، و مستوى التغذية الدموية لأعضاء   و أنسجة الجسم .

و بعد امتصاصه ( على مستوى الأمعاء مثلا ) يصل الدواء الى الدورة الدموية ليتعرض جزء منه الى الترابط مع بروتين بلازما الدم، خاصة الألبومين، حيث تعتمد دراجة هذا الترابط على نوعية الدواء. و يخضع تربط الدواء مع ألبومين الدم الى عمليتي التداخل الدوائي و التعادل الدينامي حسب المعادلة : دواء + ألبومين ↔ مركب ( دواء – ألبومين ) + دواء حر. فالجزء الحر من الدواء هو الذي يتعرض الى التوزيع، ثم التأيض و الافراغ. أما الجزء المرتبط مع بلازما الدم يبقى مخزنا ليقوم بٳفراز الدواء ببطء كلما حدث توزيع أو تأيض أو افراغ الدواء الحر. و يتم توزيع الجزء الحر من الدواء ٳلى التجاويف التي تحتوي على سوائل الجسم، حيث يعتمد انتقال الدواء عبر هذه التجاويف و توزيعه على العوامل المذكورة سالفا ( من فارق في ال pH بين التجاويف الى دراجة ذوبانه في الدهون...الخ.).

و بخصوص توزيع الأدوية على مراكز الدماغ، يجب على كل دواء أن يجتاز الحاجزالدموي المخي (BBB) الذي يمنع مرور الدواء من الدورة الدموية ٳلى المخ ؛ و تدخل الأدوية ٳلا بواسطة الانتشار الدهني و ليس بواسطة الانتشار المائي لأنه لا يوجد لبطانة الأوعية الدموية الشعرية بالمخ أي قنوات مملوءة بالماء .أما توزيع الدواء ٳلى العظام هو من أجل تخزينه ثم افرازه ببطء عند الحاجة .كما يمكن للدواء أن يتوزع ٳلى الجنين في رحم الأم عبر المشيمة، حيث يعتمد، هنا أيضا، تركيز الدواء الذي يصل ٳلى الجنين على دراجة ذوبانه في الدهون .

2.1.2.عملية تأيض الدواء بالجسم :

   تتم عملية تأيض الدواء بالجسم أساسا على مستوى الكبد بواسطة أنزيمات كبدية، حيث يتحول الدواء الى متأيض ( metabolite ) أكثر تأينا و ذوبانا في الماء . و لعملية التأيض هذه مرحلتين : مرحلة الطور الأول للتأيض و مرحلة الطور الثاني للتأيض.

1 . مرحلة تأيض الطور الأول :

أساس تأيض الطور الأول هو تحويل الدواء الى مركب ذي مجموعة متفاعلة باستطاعتها الترابط، في الطور الثاني، مع جلوكورونيد ( glucuronide ) مثلا، و ذلك لإنتاج مركب أكثر تأينا و من ثم أكثر ذوبانا في الماء . و يتم تأيض الطور الأول للأدوية بواسطة الأكسدة

أو الاختزال على مستوى الكبد، أو الحلمهة على مستوى أنسجة الجسم الأخرى .

. الأكسدة ( oxydation ) :  1.1  

تتم الأكسدة في البلازما الداخلية الكابدية بواسطة أنزيمات كبيدية صغيرة كأنزيم سيتوكروم ب 450 ( cytochrome p450) الذي يوجد كذلك في عدة أشكال و أنواع كل منها مسئول عن أكسدة مجموعة مختلفة من الأدوية. و تشمل الأكسدة المراحل التالية : 1) نزع مجموعة الكيل

(deakylation) من ذرة الأكسجين أو ذرة النيتروجين بالمركب ، 2) الهدرلة (اضافة OH ) ( hydroxylation) و هي اضافة مجموعة هيدروكسيل ( OH) الى السلسلة الآليفاتية

أو الأروماتية للمركب، 3) نزع محموعة الأمين (deamination)  من المركب .

2.1. الحلمهة ( hydrolisis) :

لا نحدث الحلمهة ( تحلل في الماء) بواسطة الأنزيمات الكبيدية بل تحدث نواسطة أنزيمات أخرى في أنسجة الجسم و سوائله المختلفة. و تحدث الحلمهة للمركبات التي تحتوي على مركبات استيرية أو رابطة أميدية

3.1. الاختزال ( reduction ):

يتم تأيض بعض الأدوية، خلال الطور الأول للتأيض، بواسطة الاختزال و ذلك على مستوى الكبد أيضا بواسطة الأنزيمات الكبيدية .

2. مرحلة تأيض الطور الثاني :

تهدف المرحلة الثانية في تأيض الدواء الى ربطه مع مجموعة خاصة ( مع جلوكورونيد مثلا)

لجعله أكثر تأينا وذوبانا في الماء و ذلك للتخلص منه في البول . و يحدث ترابط متأيض الدواء

مع أحد المركبات التالية : الجلوكورونيد ، حامض الأسيتيك ، الجليسين و السلفات .

                        المحاضرتين الثالثة و الرابعة (02 و04)

2.2. علم التأثير الدوائي (Pharmacodynamique):                         

    لقد أثبتت الدراسات الحديثة في مجال علم التأثير الدوائي أن معظم الأدوية و ليس جميعها تأتي بمفعولها الدوائي بعد أن ترتبط بجزيئة بروتينية أو مكونة من مكونات الخلية الحية . و أهم هذه الجزيئات البروتينية أو المكونات الخلوية على مستوى الخلية الحية التي يرتبط بها الدواء ليكون له مفعول هي : الأنزيمات (enzymes)،            و البروتينات الناقلة carrier proteins)، و قنوات الأيونات (ion channels)، و المستقبلات (receptors) .     

                                                                           Récepteurs transmembranaires :

Il existe deux grands types de récepteurs membranaires : les récepteurs ionotropes qui sont des protéines canal et les récepteurs métabotropes qui sont couplés à des protéines G.

Ces récepteurs sont aussi connus sous le nom de récepteurs à 7 domaines transmembranaires

• Récepteurs muscariniques à l'acétylcholine (Acétylcholine et Muscarine)
• Récepteurs à l'adénosine (Adénosine)
• Récepteurs adrénergiques (Adrénaline et autres médicaments ou hormones structurellement proches)
• Récepteurs au GABA, de type B (Acide gamma-aminobutyrique ou GABA)
• Récepteurs de l'angiotensine (Angiotensine)
• Récepteurs de la bradykinine (Bradykinine)
• Récepteurs cannabinoïdes (Cannabinoïdes)
• Récepteurs à la cholécystokinine (Cholécystokinine)
• Récepteurs dopaminergiques (Dopamine)
• Récepteurs au glucagon (Glucagon)
• Récepteurs métabotropes au glutamate (Glutamate)
• Récepteurs des gonadotropines (FSH,TSH,LH)
• Récepteurs histaminiques (Histamine)
• Récepteurs olfactifs (Stimuli olfactifs)
• Récepteurs opioïdes (Opioïdes)
• Rhodopsine (molécule sensible aux photons et qui constitue donc un photorécepteur)
• Récepteurs aux sécrétines (Sécrétines)
• Récepteurs sérotoninergiques, sauf le récepteur de type 3 (Sérotonine aussi appelée 5-Hydroxytryptamine ou 5-HT)
• Récepteurs à la somatostatine (Somatostatine)
• Récepteurs calciques (Calcium)
• Récepteurs aux chémokines (Chémokines)
• et bien d'autres...

Ces récepteurs détectent leur(s) ligand(s) et propagent le signal grâce à l'activité tyrosine-kinase de leur domaine intracellulaire. Cette famille de récepteurs comprend :

• Récepteur à l'EGF (facteur de croissance épidermique)
• Récepteurs à l'érythropoïétine (Érythropoïétine)
• Récepteurs à l'insuline (Insuline)
• Récepteurs EPH
• Récepteurs à l'IGF-1 (IGF-1)
• divers récepteurs pour des facteurs de croissance et des cytokines
• ...

• GC-C : récepteur à la guanyline

• Récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine (Acétylcholine et Nicotine)
• Récepteurs à la glycine GlyR (Glycine et Strychnine)
• Récepteurs au GABA, de types A et C (GABA)
• Récepteurs au glutamate : Récepteur AMPA et Récepteur NMDA (Glutamate)
• Récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT₃ (Sérotonine)
• Récepteurs purinergiques de type P2X (Adénosine triphosphate (ATP))

La liste complète des récepteurs des membranes plasmiques humaines est disponible sur le site du Human Plasma Membrane Réceptome (http://receptome.stanford.edu).

Récepteurs intracellulaires :

• Les récepteurs nucléaires
• récepteur des hormones stéroïdes :
• récepteur des œstrogènes
• récepteur de la progestérone
• récepteur des androgènes
• récepteur des glucocorticoïdes
• récepteur des minéralocorticoïdes
• récepteur de la vitamine D
• récepteur des hormones thyroïdes
• récepteur de l'acide rétinoïque et récepteurs associés
• Peroxisome proliferator-activated receptor

• récepteur sigma-1
• récepteur de l'inositol-triphosphate

1.2.2. الأنزيمات (Enzymes):                                                       

    الدواء أسبيرين (Aspirine) مثلا يأتي بمفعوله المضاد للاتهاب بواسطة ارتباطه مع الأنزيم سيكلوأوكسيجيناز (Cyclooxygenase) و تثبيطه لنشاط هذا الأنزيم المسئول عن خلق وسائط الالتهاب .                            2.2.2. البروتينات الناقلة (Carrier proteins):                                                 يوجد في غشاء الخلية بروتينات ناقلة مسئولة عن نقل بعض الجزيئات المعينة ﺇلى داخل أو خارج الخلية كما يحدث مع مضخة النشاط المسئولة عن ضخ أيونات الصوديوم لخارج الخلية . و هذه المضخة يقوم بتثبيطها بعض الأدوية مثل الديجيتاليس (Digitalis) ، كما يقوم الدواء هيميكولينيوم (Hemicholinium) بتثبيط نقل الكولين داخل النهايات العصبية الكولينية الفعل و بالتالي تثبيط خلق الآستيلكولين .        3.2.2. القنوات الأيونية :                                                                        القنوات الأيونية هي التي تسمح للأيونات بالمرور عبر غشاء الخلية من داخل الخلية ﺇلى خارجها أو من خارج الخلية ﺇلى داخلها . و لهذا ﻓﺇن هذه القنوات الأيونية هي المسئولة عن استثارة أو تثبيط نشاط الخلية. و يوجد لكل أيون قناة معينة : فللصوديوم قنوات تسمى قنوات الصوديوم و التي لا تسمح ﺇلى بمرور أيونات الصوديوم، وكذلك قنوات البوتاسيوم، و كذلك بقية الأيونات و بعض الأيونات المرتبطة بمستقبل معين، حيث أن فتح هذه القنوات يعتمد على استثارة هذه المستقبلات بواسطة دواء معين يسمى بالمادة الشادة (Agonist) ينتج عنه فتح القنوات و تدفق أيون معين من خلالها . كما أن هناك أدوية تؤثر بطريقة مباشرة على قنوات الأيونات و تقوم بتثبيطها مثل الأدوية المغلقة لقنوات الكالسيوم ، كما تقوم المخدرات الموضيعية بمنع فتح قنوات الصوديوم .                                                                      

4.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات المترابطة مع القناة الأيونية :       للمستقبلات المترابطة مع قنوات الأيونات أسرع نقل للنشاط العصبي داخل الجسم، و الناقل العصبي هو الوسيط الذي يقوم بعد الاتحاد مع مستقبلات موجودة في الغشاء ما بعد التشابكي بزيادة نفاذية الغشاء ﺇلى أيونات معينة أي يفتح قنوات الأيونات ليسبب استثارة أو تثبيط الغشاء بعد التشابكي الذي يمكن أن يكون عصبيا أو عضليا مثلا. و مثل ذلك الآستيلكولين الاستثاري عند المشتبك العصبي- العضلي حيث يقوم الآستيلكولين باستثارة المستقبلات النيكوتينية على مستوى العضلة المخططة من خلال فتح قنوات الصوديوم،حيث يتدفق الصوديوم ﺇلى الخلية العضلية مسببا ﺇزالة استقطابها و من ثم استثارتها. أما الناقل "جابا" أو "غابا" (GABA) فيقوم باستثارة مستقبلات خاصة به من خلال فتح قنوات الكلوريد حيث بتدفق أيون الكلوريد ﺇلى داخل الخلية يحدث فرط استقطاب هذه الخلية و من ثم كبحها . و لا يأخذ هذا النوع من التأثير أكثر من أجزاء من الثانية، كما أنه لا يدوم أكثر من أجزاء من الثانية .

                 المحاضرتين الخامسة و السادسة (04 و05)

5.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات المترابطة مع البروتين" ج":

   تسمى العناصر التي تسبب التغييرات داخل خلايا الجسم لينتج عنها التأثير الدوائي بالوسائط

الثانية ( أو الرسل الثانية ). و يتم تخليق هذه الوسائط الثانية بواسطة تنشيط انزيمات معينة لغشاء الخلية من طرف البروتين " ج " ، حيث تقوم هذه الوسائط الثانية ( أو الرسل الثانية )

بالوظائف التالية : 1) تكوين أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي ( cAMP ) ، 2) تكوين مشتقات فوسفات الاينوزيتول ، 3) تكوين أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي ( cGMP )

و هناك أنواع مختلفة للبروتين " ج "، البعض منها تقوم بتنشيط الرسول الثاني و تسمى

بالبروتينات "ج" التخذيرية أو التنشيطية ، و البعض منها تقوم بتثبيط تكوين الرسول الثاني

و تسمى  بالبروتينات "ج" التثبيطية.

أما التأثير الدوائي ، و هو يرتبط أساسا بالبروتين "ج" التنشيطي و بالرسول الثاني ، فيحدث

عندما يتم تنشيط البروتين "ج" بعد استثارة المستقبل الخاص المترابط معه من قبل الشادة

( أي الدواء الذي له ألفا الى هذا المستقبل الخاص)، حيث تقوم الشادة بالاتحاد مع المستقبل الذي يصبح له ألفة عالية للبروتين "ج" مما يساعد على انفصال وحدة " الفا" (α) عن البروتين "ج" (المتشكل من ثلاثة وحدات " الفا " و " بيتا" و " غاما" ) و نقلها للطاقة

في شكل ثلاثي فوسفات الجوانوزين ( GTP) ( لأن المركب الناشط هو الفا – ثلاثي فوسفات

الجوانوزين ) . و يتم، بعد اتحاد الشادة مع المستقبل  و تحرير وحدة "الفا"، التبادل بين ثلاثي فوسفات الجوانوزين ( GTP ) و ثنائي فوسفات الجوانوزين ( GDP )، بحيث يدخل GTP  مكان  GDP  و بعد  ذلك يتم انفصال وحدة الفا بما تحتويه من ثلاثي فوسفات الجوانوزين

الذي يعد الهيئة النشطة أو العنصر النشط للبروتين "ج" حيث ينتشر هذا العنصر عبر الغشاء

الى مكان التأثير ليلتحم معه . و التحام مركب الألفا مع مكان التأثير ينتج عنه اما تنشيط انزيم

معين مسئول عن خلف الرسول الثاني أو التأثير على نشاط قناوات أيونية معينة، و هذا يسبب

تأثريرا دوائيا يعتمد في نوعيته على مستقبلات موجودة في الغشاء ما بعد التشابك ، بزيادة

نفاذية الغشاء الى أيونات معينة أي يفتح فنوات الأيونات ليسبب استثارة أو تثبيط الغشاء بعد

التشابكي.

6.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات المترابطة مع كيناز التيروزين :

     يختلف التأثير الدوائي بواسطة المستقبلات المترابطة مع كيناز التيروزين عن التأثير الدوائي بواسطة كل من المستقبلات المترابطة مع قنوات الأيونات    و المستقبلات المترابطة مع بروتين "ج" كونه أكثر تعقيد قي بعض الأوجه     و يأتي بعدة استجابات خلوية ( و ليس استجابة خلوية واحدة كفتح قناة أيونية مثلا أو اتحاد مركب GTP-α مع بروتين أو أنزيم داخل الخلية )، حيث يعتمد هذا التأثير الدوائي المتعدد الاستجابات الخلوية على فسفرة التيروزين بالمستقبل (P-Tyr) و اتحاد المركب P-Tyr/بروتين على جدران المستقبل مما يتيح أمكانية العديد من الاستجابات البروتينية المتنوعة و هو ما يحدث مع التأثير الدوائي لبعض الهرمونات كالأنسولين و الهرمونات المنظمة للنمو . 

7.2.2. التأثير الدوائي على مستوى المستقبلات الخلوية :

تتميز المستقبلات الخلوية ( أو المستقبلات المنظمة لنسخ الجينات )، عن باقي المستقبلات التشابكية الأخرى، بخصائص تجعلها تساعد على ٳحداث نوع خاص من التأثير الدوائي ، و هو التأثير الدوائي المتعلق بعمل الهرمونات الهامة ( كالهرمونات الجنسية و هرمونات الغدة الدرقية مثلا) أكثر منه بعمل النواقل العصبية. و لأن هذا النوع من التأثيرات الدوائية يتطلب تواجد المركب ( مستقبل + جزيء الدواء) داخل نواة الخلية ( سواء مند البداية أو بعد نقله من السيتوبلازم ٳلى النواة) ﻹحداث النسخ الجيني و التخليق البروتيني الضروريين لمفعول الدواء، تتميز المستقبلات الخلوية بالخصائص التالية للتأثير الدوائي :                                                                                                         - أن البروتين المخلق هو المسئول النهائي عن التأثير الدوائي .

  -  أن نوعية الجينات المنسوخة هي التي تحدد التأثيرات المختلفة .

  -  أنه بالرغم من أن نسخ الجينات يحدث في دقائق إلا أن التأثير الدوائي لا يظهر ٳلا بعد ساعات.

  -  أن التأثير الدوائي يبقى ما دام البروتين المخلق موجودا .

  -  أنه من المتوقع أن يبقى التأثير الدوائي لفترة حتى بعد اختفاء الدواء من الجسم شريطة أن يبقى البروتين المخلق مجود .

  -  أنه لا توجد علاقة بين تركيز الدواء في الجسم و التأثير الدوائي .

                                 المحاضرة السابعة (07)

  أهم أثار عمل مضادات الذهان على كل من الجهاز العصبي المركزي و الجهاز العصبي      الذاتي :    

                                    المحاضرة الثامنة (08)

  ملخص لتصنيف الأدوية النفسية حسب ديلاي و دينيكر (1957) :

En 1957, Jean Delay (un psychiatre français) a élaboré avec son assistant Pierre Deniker une classification des drogues qui sera validée par le congrès mondial de psychiatrie en 1961. Cette classification distingue les substances psychotropes en fonction de leur activité sur le système nerveux central (SNC) :

• Les psycholeptiques ou sédatifs psychiques, ralentissant l'activité du système nerveux, comprennent :
• les neuroleptiques tels que les hypnotiques (barbituriques) ;
• les thymoleptiques tels que les neuroleptiques ;
• les régulateurs de l'humeur tels que les sels de lithium ;
• les psycholeptiques divers tels que les tranquillisants (anxiolytiques), les sédatifs classiques (benzodiazépines) et les antiépileptiques ;
• Les psychoanaleptiques ou excitants psychiques, accélèrant l'activité du système nerveux, comprennent :
• les nooanaleptiques tels que les stimulants de la vigilance (amphétamines) ;
• les thymoanaleptiques antidépresseurs tels que les stimulants de l'humeur (antidépresseurs) ;
• les stimulants divers tels que le khat et la caféine ;
• Les psychodysleptiques ou perturbateurs psychiques, perturbant l'activité du système nerveux, comprennent :
• les hallucinogènes (mescaline, peyotl, kétamine, phencyclidine, LSD) ;
• les stupéfiants (morphine, héroïne, opium) ;
• l'alcool et les conduites addictives (Jeu pathologique ... )

En 1991, Yves Pelicier (un médecin français) et Jean Thuillier (un psychiatre et pharmacologue français) reprennent la classification selon Delay et Deniker pour la moderniser :

• Les dépresseurs du système nerveux central : ils ralentissent le fonctionnement du système nerveux, provoquent souvent une dépendance physique et peuvent avoir, à forte dose, des conséquences graves (dépression respiratoire). Cette classe inclut notamment l'alcool, les hypnotiques (barbituriques), les tranquillisants (benzodiazépines), les neuroleptiques et les analgésiques (opiacés, morphine, héroïne...) ;
• les stimulants : ils stimulent le fonctionnement du système nerveux, provoquent souvent une dépendance et peuvent provoquer, à long terme, la paranoïa ou des dépressions graves. Cette classe inclut notamment les stimulants mineurs (café, tabac), les stimulants majeurs (amphétamines, anorexigènes, cocaïne, ecstasy, GHB), les stimulants de l'humeur et les antidépresseurs ;
• les hallucinogènes ou perturbateurs : ils perturbent le fonctionnement du système nerveux et la perception de la réalité et peuvent, à long terme, modifier durablement la personnalité du consommateur (syndrome post hallucinatoire persistant). Cette classe inclut notamment le chanvre indien, les solvants (éther, colles), les anesthésiques volatils, le LSD, la mescaline, la psilocybine, la kétamine, etc.

En 1991, G. Peters (un professeur des universités suisse) établit une classification des psychotropes :

• Les psychostimulants, qui accélèrent le fonctionnement du système nerveux ;
• les psychédéliques, qui perturbent le fonctionnement du système nerveux ;
• les psychosédatifs, qui ralentissent le fonctionnement du système nerveux ;
• les antidépressifs, qui ralentissent le fonctionnement du système nerveux après une phase d'excitation

                                                  المحاضرة التاسعة (09)

آلية عمل مضادات الذهان : 

النشاط المنخفض للدوبامين على مستوى المسالك القشرية الانسية ، خاصة تلك التي

تسقط على الفصوص الجبهية ، عادة ما يكون السبب لظهور الأعراض السلبية للفصام (مثلا فقدان الطاقة، خمول، نقص الحيوية) ( دافيس و رفقائه، 1991 ؛ غوف و افينس، 1998 ). بالاضافة الى ذلك، هذا النشاط المنخفض على مستوى الفصوص الجبهية يمكن كذلك أن يستخدم لإنهاء كبح النشاط الدوباميني اللمبي المتوسط من خلال حلقة تغذية راجعة قشرية- لمبية. فرط النشاط للدوبامين على مستوى الجهاز اللمبي المتوسط  يرتبط بظهور الأعراض الايجابية للفصام ( مثلا هلاوس، أوهام ...). مضادات الذهان النمطية تعارض نشاط الدوبامين، و يعتقد أن ذلك يجعل لها تأثير مضاد للذهان؛ لكن هذا التأثير تأثير عام و ليس انتقائي يتسبب في العديد من الآثار الجانبية. أما مضادات الذهان اللانمطية فلها خصائص فيزيولوجية أخرى؛ بعض هذه الخصائص يظهر أنها متعلقة يعمل مضاد لعمل المسنقبل السيروتونيني من النمط 2 ( 2 HT5)، الذي يمكنه أن يغير من نشاط الدوبامين بطريقة موضعية ( محلية ) متخصصة. يعتقد أيضا أن التعارض المزدوج بين المستقبلات السيروتونينية من النمط 2 و المستقبلات الدوبامينية نت النمط 2 ( 2D) يمكن أن يفسر، جزئيا على الأقل ، الفعالية العالية و الآثار الجانبية القليلة لمضادات الذهان اللانمطية .

ملخص الية عمل مضادات الذهان اللانمطية و مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات و مضادات الاكتئاب مثبطات اعادة امتصاص السيروتونين (SSRI):

1 . مضادات الذهان اللانمطية لها خصائص فيزيولوجية يظهر أنها متعلقة يعمل مضاد لعمل المسنقبل السيروتونيني من النمط 2 ( 2 HT5)، الذي يمكنه أن يغير من نشاط الدوبامين بطريقة موضعية ( محلية ) متخصصة و يعتقد أيضا أن التعارض المزدوج بين المستقبلات السيروتونينية من النمط 2 و المستقبلات الدوبامينية من النمط 2 ( 2D) يمكن أن يفسرالفعالية العالية و الآثار الجانبية القليلة لهذا النوع من مضادات الذهان مقلبل مضادات الذهان النمطية التي لها عمل مضاد للمستقبلات الدوبامينية 2D فقط .

 2.  مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ( TCAs) تعمل كمثبطات اعادة امتصاص السيروتةنين  و النورآدرينالين  (SNRI)  على مستوى الغشاء قبل التشابكى بالتعرض لعمل "ناقلات"      السيروتونين و النورآدرينالين .

3.  مضادات الاكتئاب مثبطات اعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRI) تعمل بطريقة غير معروفة بدقة لكن يعتقد أن عملها الانتقائي يرجع أساسا الى عملية ارتفاع مستوى الناقل سيروتونين على مستوى المشتبك العصبي من خلال الحد من استعادته ( امتصاصه) الى الخلية العصبية المرسلة .

                             المحاضرة العاشرة (10)

6.التفاعلات الدوائية في الطب النفسي :      

 1.6. تعريف : التفاعلات الدوائية تنقسم الى تفاعلات على مستوى حركة الدواء             و تفاعلات على مستوى تأثير الدواء؛ الأولى تمثل تأثيرات الأدوية كل على الآخر على مستوى تركيزها في بلازما الدم، و الثانية تمثل تأثيرات الأدوية على نشاط المستقبلات كل على الآخر.   

 2.6.التفاعلات على مستوى حركة الدواء :                                                                تتمثل التغاعلات الدوائية على مستوى حركة الدواء في الامتصاص و التوفير الحيوي (Bioavailability) و الأيض و كميات الأيض و اﻹفراغ و اﻹفراغ الكلوي .               1.2.6. اﻹمتصاص ( أمثلة عن تفاعلات على مستوى اﻹمتصاص):                                     أ. مضادات الحموضة تضعف امتصاص الأدوية النفسية .                                         ب. مضادات الفعل الكوليني (Anticholinergics) ربما تضعف امتصاص             الأدوية ألأخرى خلال التأثير على حركة القناة الهضمية .                              2.2.6. التوفير الحيوي (Bioavailability)(أمثلة):                                             أ. الأدوية التي تسير في الدم ترتبط ببروتين بلازما الدم أو لا ترتبط ( أي تبقى حرة)          و هذا الجزء الحر ( في حالة عدم ارتباط الدواء ببروتين بلازما الدم) فقط هو              الذي يمكن أن يعبر الحاجز الدموي المخي (BBB).                                      ب. التوزيع للدماغ يعتمد أساسا على :                                                              1) سريان الدم المناطقي .                                                                        2) الحاجز الدموي المخي ( ﺇذابة الدواء في الدهون و تسهيل عبوره ) .                   3) ألفة الدواء مع المستقبلات الخاصة به .                                                ج. التوفير الحيوي يقيس كمية الدواء التي تصل ﺇلى الدورة الدموية بعد امتصاصها.  3.2.6. الأيض :                                                                                                    تتمثل عمليات الأيض في الأكسدة و الحلمهة و الاختزال و الترابط .                  4.2.6. كمية الأيض و الافراغ :                                                                                هناك أربعة معايير مهمة متعلقة بالأيض و الافراغ وهي :                                          1) الوقت بين تناول الدواء و ظهور قمة تركيزه في بلازما الدم يختلف طبقا لطريقة             التعاطي و معدل الامتصاص.                                                                          2) العمر النصفي هو الزمن المطلوب لكي ينقص تركيز الدواء في الدم بمقدار                    النصف .                                                                                             3) الخلوص (Clearance): هي مقدرة الجسم على التخلص من الدواء ﺇما                 بواسطة الأيض أو الافراغ .                                                                  4) تأثيرات المرور الأول يرجع ﺇلى الأيض المبدئي للدواء الذي يتم تناوله داخل                  الدورة البابية (portal circulation) في الكبد و يقاس بواسطة جزء                    الدواء الموجود في الدورة الدموية و الغير متأيض .                                    5.2.3. اﻹفراغ الكلوي :                                                                                          أ. مدارات البول يمكن أن تضعف ﺇفراغ الليثسوم مثلا و تؤدي ﺇلى التسمم باليثيوم.          ب. قلوية البول تزيد من ﺇفراغ البارينيورات مثلا .                                             ج. حموضة البول تزيد من ﺇفراغ الأمفيتامينات و ال"بي- سي – بي"    (PCP)(Phencyclidine) و كابحات أحادي الأمين أكسيداز ( MAOI ) . 

  3.6. التفاعلات الدوائية على مستوى تأثير الدواء :                                                 1.3.6. التأثير المضاف المرغوب ( أمثلة) :                                                                 1) الجمع العلاجي مثل استخدام مضادات الاكتئاب بعضها مع البعض .                          2) استخدام استراتيجية زيادة المفعول ( تأثير تآزري ) مثل دواء البوسبيرون (Buspirone) مع مضادات الاكتئاب .                                                             2.2.6. التأثير الضار المرغوب (مثال): استخدام دواء لتجنب أثر جانبي لدواء آخر مثل              مثل مضادات الذهان مع مضادات الفعل الكوليني .                                         3.2.6. التأثير المضاف غير المرغوب (أمثلة):                                                             1) التلأثيرات الجانبية لمضادات الاكتئاب المتمثلة في العمل المضاد للفعل الكوليني.         2) استخدام مضادات الذهان مع مضادات الفعل الكوليني قي علاج الاكتئاب الجسيم .  4.2.6. التأثير الضار غير المرغوب (أمثلة):                                                               1) استخدام مضادات الاكتئاب مع الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم مثل الريزربين        2) استخدام املاح الليثيوم مع الفلوفوكسامين (Fluvoxamine) و هو مضاد                ﻹعادة امتصاص السيروتونين (SSRI) .                                                                                                    

                       المحاضرة الحادية عشرة (11)

أهم عشر مبادئ و توصيات عامة لوصف و استخدام الأدوية النفسية :

1.معرفة مشكلة المريض و تحديد التشخيص :                                              و هذا من أجل تحديد العلاج المناسب . و ﺇذا صعب الأمر و استحال وضع تشخيص دقيق أو محدد يوضع المريض تحت الملاحظة دون استخدام أي دواء أو مع استخدام جرعات ببسيطة من الأدوية المضادة للقلق.

2.تحديد أكثر الأعراض ظهورا :                                                               يجب تحديد الأعراض الواضحة أو الأكثر ظهورا التي يعاني منها المريض للبدء في علاجها و تحديد مدى نجاح هذا العلاج الأولي و ذلك قبل وصف العلاج الدقيق، و يمكن في هذه الحالات استخدام الجرعات التجريبية

3.معرفة مدى تداخل الأدوية :                                                                 ينبغي معرفة كل التأثيرات الدوائية  التي تحدث نتيجة تناول المريض لأكثر من دواء في نفس الوقت .  فالأدوية النفسية تتفاعل مع ما يتناوله المريض من أدوية أخرى ( مثل الأدوية المضادة لارتغاع ضغط الدم ) . و هناك أيضا تفاعل الأدوية النفسية فيما بينها حيث يمكن أن تعطي تأثيرات تآزرية ( تأثيرات زيادة المفعول ) أو تحد بعضها من كفاءة البعض الآخر أو تقلل بعض الأدوية من مدة مفعول أدوية أخرى يتناوله المريض في نفس الوقت . 

4.الجرعة التمهيدية ( بداية العلاج بجرعات تمهيدية معقولة ) :

   عند بداية العلاج بدواء معين فيجب أن يبدأ بجرعات معقولة و لمدة مناسبة حتى يتم التعرف على النتائج. ﺇذ أن الجرعات البسيطة و لفترة قصيرة قد لا تأتي بأي تحسن يمكن في ضوئه تقييم فعالية العلاج . 

5.معرفة الأعراض الجانبية :  

   يجب معرفة الأعراض الجانبية من حيث نوعيتها و مدى تأثيرها على الحالة العامة للمريض و كيف ترتبط هذه الأعراض بجرعة الدواء المستخدم . و ذلك من أجل معرفة كيفية التعامل مع هذه الأعراض ﺇذا ظهرت. و أيضا طمأنة المريض ﺇذا حس بها، و استخدام الجرعة المناسبة التي لا تؤدي ﺇلى ظهور هذه الأعراض .

6.ضمان مطاوعة المريض :     

  يجب وضع خطة علاجية بسيطة لا تسبب ضيقا للمريض أو يصعب تنفيذها من جهة الأهل . و مثل هذه الخطة تضمن استمرار المريض في تناول أدويته، و بالتالي تزيد من فرصة التحسن من الأعراض

7.تحديد خطر سوء  استخدام الأدوية النفسية :                                             يجب أن يكون الطبيب النفسي على دراية تامة بمدى قابلية العلاج المستخدم في احداث سوء استخدام الدواء أو الاعتماد عليه . و لهذا فلا يصف ﺇلا جرعات تتناسب و حالة المريض، مع تحديد الكمية المطلوبة و المدة اللازمة، خاصة فيما يتعلق بمضادات القلق، حتى لا يسيء المريض استخدام الدواء، و يتناوله بجرعات أكبر من الموصوفة، أو لمدة أكبر من المطلوب .

8.ضمان انتظام العلاج :       

    يجب على المعالج أن يضمن أن المريض يتناول علاجه بانتظام و بنفس الجرعات الموصوفة، و في الأوقات المحددة، ضمانا للحصول على النتائج الفعالة ، و لا يتوقف عن تناول الدواء من تلقاء نفسه حتى لو شعر بالتحسن .

9.ملاحظة المريض باستمرار :

   يجب متابعة المريض حرصا على عدم ظهور الأعراض الجانبية، أو التدخل المبكر لعلاج هذه الأعراض ﺇذا ظهرت . كما تزداد أهمية هذه التوصية في الحالات التي تعالج بمضادات الاكتئاب مثلا     و التي تزداد فيها فرص ﺇقدام المريض على الانتحار .

10.استشارة زملاء المهنة في حالة عدم التأكد من التشخيص :                        يجب ألا يتردد الطبيب النفسي في استشارة زملائه ﺇذا كان غير متأكد من التشخيص ، أو للمساعدة قي وضع خطة علاجية مناسبة و فعالة .